太阳成集团官方入口|狗万滚球|中国科学家提出“药物设计第一性原理”推进新药研发底
2026-10-05 17:08:05 suncitygroup太阳成官方网站制药
太阳成集团122cc官网入口新药研发ღღ，太阳成集团tyc7111ccღღ，对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说ღღ，什么样的工作值得这个结论？
过去十年间ღღ，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队ღღ，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）ღღ、原发性胆汁性胆管炎（PBC）ღღ、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗ღღ，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径ღღ。他们创新提出“药物设计第一性原理”ღღ，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）ღღ。目前ღღ，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定狗万滚球ღღ，II期临床研究已完成ღღ，III期临床正在推进中ღღ。
6月10日ღღ，这项研究成果发表于《自然》ღღ，审稿人评价ღღ：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式ღღ，即通过工程化设计给药时机ღღ，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配ღღ。”
在生物医药领域ღღ，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年ღღ、投入达十亿美元ღღ，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%ღღ。
胆汁酸是人体内的“清洁剂”ღღ，负责消化脂类营养ღღ，也是一类代谢信号分子ღღ。它由肝脏合成ღღ，储存在胆囊中ღღ，进餐后进入肠道ღღ，帮助脂肪ღღ、胆固醇和脂溶性维生素吸收ღღ。胆汁酸过多时又会损伤肝脏ღღ，因此人体需要一套精密的调节系统ღღ。
FXR正是一类重要的胆汁酸受体ღღ。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”ღღ，能够感知胆汁酸水平变化ღღ，进而调控胆汁酸的合成ღღ、转运和清除ღღ。因此ღღ，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点ღღ。
然而ღღ，过去二十多年间狗万滚球ღღ，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床ღღ，不少项目进入临床二期ღღ、三期太阳成集团官方入口ღღ，却始终未能真正走通ღღ。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗ღღ，其疗效和安全性也存在争议ღღ，后在欧洲退市ღღ。
为什么一个看似明确的靶点ღღ，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验ღღ，徐华强作出判断ღღ，“问题可能出在源头”ღღ。
长期以来ღღ，制药界追求“长半衰期”ღღ。业内普遍认为ღღ，半衰期长和成药性好相对应ღღ，且药物在体内停留时间长ღღ，可以减少服药次数ღღ，对患者来说更为便利ღღ。
但徐华强认为ღღ，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点ღღ，人体许多生理过程本质上是节律性ღღ、脉冲式的ღღ。
胆汁酸就是典型例子ღღ。进餐后ღღ，胆汁酸水平短暂升高ღღ，空腹时又迅速回落ღღ。在此过程中ღღ，FXR 这个“总开关”随之一开一合ღღ，维持胆汁酸的合理浓度ღღ。
“正如久居兰室而不闻其香ღღ，如果药物长期停留在体内ღღ，就相当于把‘开关’一直按住不放ღღ。短期看影响可能不大狗万滚球ღღ，长期看ღღ，可能会导致受体逐渐失灵ღღ，甚至加重病情ღღ。”徐华强告诉《中国科学报》ღღ。
作为我国创新药物研究的“国家队”ღღ，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”ღღ。在这里ღღ，不仅积累了大量重要化合物及结构ღღ，还有围绕药物靶点ღღ、分子结构ღღ、药效评价和成药规律的系统认识ღღ，以及完整的新药研发学科体系ღღ。
时间回溯至2016年ღღ，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发ღღ。研究过程中ღღ，双方发现多款候选药物分子药效优异ღღ、安全性良好ღღ，但体内半衰期仅为半小时ღღ，这一现象也成为团队后续重点研究的方向ღღ。
他们通过对已有结构母核进行优化ღღ，并引入新的基团ღღ，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexorღღ。晶体结构解析显示ღღ，Linafexor像一把精细打磨的钥匙ღღ，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中ღღ，并通过氢键和疏水作用稳定结合ღღ，把受体锁定在开启状态ღღ。
更重要的是ღღ，Linafexor还具有及时“抽身”的能力ღღ。进入体内后ღღ，它能短暂ღღ、强效激活FXRღღ，随后迅速被代谢清除ღღ，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活ღღ，避免了因为“长期疲劳”而失灵ღღ。这一结论在小鼠ღღ、大鼠ღღ、犬ღღ、猴等多个物种中均得到了验证ღღ。
但在成果转化过程中ღღ，“半衰期短”这一点ღღ，却直接“劝退”了很多药企ღღ。徐华强考虑再三ღღ，决定自主创业ღღ。
这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系ღღ。“没有完整走过从实验室到临床I期ღღ、II期甚至III期ღღ，就不会真正理解新药研究的艰苦ღღ。”徐华强感叹ღღ。
对此ღღ，李佳深表赞同ღღ，他说ღღ：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么ღღ，因为每向前推进一步ღღ，都离不开科研人员经验ღღ、技术和平台支持等ღღ。”
在MASHღღ、肝纤维化ღღ、PBCღღ、PSC 等多种动物疾病模型中ღღ，Linafexor 均显著改善了肝损伤ღღ、炎症与纤维化指标ღღ。值得一提的是ღღ，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时ღღ，动物出现了严重的全身毒性ღღ。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水ღღ。浇了适量的水后把水龙头关上ღღ，作物恢复生长ღღ，但如果水龙头一直不关ღღ，菜地就会被淹坏ღღ。
在美国完成的I期临床试验中ღღ，Linafexor的人体数据与设计预期一致ღღ。口服后ღღ，药物被迅速吸收ღღ、清除ღღ，半衰期不到1 小时ღღ。同时ღღ，血药浓度随剂量成比例增加ღღ，且几乎不受进食影响ღღ。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题ღღ，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件
此外ღღ，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果太阳成集团官方入口ღღ。初步数据显示ღღ，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效ღღ，并具有突出的安全性表现ღღ。
“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表ღღ。”徐华强透露ღღ，目前III期临床研究也正在开展中ღღ。
徐华强和李佳认为ღღ，这项工作更大的贡献ღღ，是提出了一种新的药物设计理念ღღ，他们将其概括为“药物设计第一性原理”ღღ：健康是一种动态的生理稳态ღღ，疾病是这种稳态被打破ღღ，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破ღღ。
换言之ღღ，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路ღღ，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案狗万滚球ღღ，都能归于此框架下ღღ，关键在于疾病本身的特点ღღ。
比如ღღ，对于抗感染ღღ、抗病毒药物ღღ，治疗目标往往是尽可能压制病原体ღღ，肿瘤治疗也可能需要持续ღღ、强力地抑制癌基因信号ღღ。此时ღღ，使用“长半衰期”的思路是合理的ღღ。而在代谢ღღ、免疫ღღ、神经等许多调节性系统中ღღ，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康ღღ，药物如果追求更久ღღ，则可能偏离治疗目标ღღ。
如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调ღღ，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿ღღ，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段太阳成集团官方入口ღღ。
徐华强认为ღღ，这和生命科学的发展阶段直接相关ღღ。人类虽然已经完成基因组测序ღღ，知道人体约有2万多个编码基因ღღ，但这些基因和蛋白如何相互作用狗万滚球ღღ、如何在不同空间和时间尺度上被调控ღღ，仍有大量未知ღღ。
“目前生物医药仍处于石器时代ღღ。”徐华强指出ღღ，与高度可预测的工程系统相比ღღ，医药研发仍面对着大量“黑箱”ღღ，资深从业者的经验固然能发挥一定作用ღღ，但仍离不开大量的摸索和试错ღღ。
“我认为生物医药领域充满无限潜力ღღ。”但在李佳看来狗万滚球ღღ，正因为未知足够多ღღ，生物医药也蕴含着更多机会ღღ。以罕见病为例ღღ，目前全球已发现的七千余种罕见病中ღღ，90%以上仍无药可治ღღ。且一种疾病往往存在多个药物靶点ღღ、适配多种治疗路径ღღ。
当前ღღ，中国创新药发展也进入新阶段ღღ。国家药监局公开信息显示ღღ，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元ღღ，授权交易数量超过150笔ღღ；我国在研新药管线%太阳成集团官方入口ღღ，位列全球第二ღღ。
“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了ღღ，中国创新药正在更深地进入全球产业链ღღ。”李佳补充ღღ，“在切实解决民众用药需求ღღ、推动国内生物医药产业高质量发展的同时ღღ，为全球病患贡献更多中国方案ღღ，是科研攻关的重要方向ღღ。而实现这一切的根基是基础研究ღღ，只有从底层原理上取得突破ღღ，产出线’的原始创新成果ღღ，才能破解当前难以解决的问题ღღ。”
李佳进一步指出ღღ，新药研发的原始创新ღღ，主要涵盖原创理论ღღ、原创技术与原创新药三大维度ღღ。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论ღღ，为全世界医药行业从业者提供参考ღღ。”
“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例ღღ，也希望见证未来全球有更多成果相继问世ღღ。”徐华强表示太阳成集团官方入口ღღ。
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